郭志峰医生的科普号

靶向治疗 EGFR抑制剂 1. 贝福替尼(三代)：II期，二线，ORR为64.8%，脑转移ORR为52.9% 2. 奥希替尼(三代)：I/II期，针对EGFR ex20ins，ORR为0%，DCR为66.7% 3. BLU-945(四代)：临床前研究，针对EGFR+(L858R)、EGFR +/T790M/C797S和 EGFR+/T790M突变 4. BLU-701(四代)：临床前研究，针对EGFR敏感突变、EGFR +/C797S突变 四代ALK抑制剂 5. NUV-655：临床前研究，可解决劳拉替尼耐药，特别是G1202R突变或复合突变 ROS1抑制剂 6. NUV-520：临床前研究，可抑制关键突变D2033N，L2026M、S1986F以及G2032R KRAS抑制剂 7. LY3537982：临床前研究，抑制活性比AMG 510、Adagrasib提高10倍以上。 免疫治疗 8. Checkmate-816研究：III期，O药+化疗 vs 化疗(新辅助)，pCR为24% vs 2.2% 9. RATIONALE303研究：III期，二线，替雷利珠单抗vs 多西他赛，OS为17.2 vs 11.9个月 10. ORIENT-3研究(鳞癌)：III期，二线，信迪利单抗vs 多西他赛，OS为11.79 vs 8.25个月

不平凡的2020年即将进入尾声，一起来回顾下非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗领域和小细胞肺癌（SCLC）领域的重磅研究进展吧！ 帕博利珠单抗 KEYNOTE-010研究探索了帕博利珠单抗后线治疗PD-L1表达的晚期NSCLC患者的疗效及安全性，前期的研究结果显示，帕博利珠单抗单药不管是在疗效还是安全性均完胜化疗，由此奠定了该药在PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者的二线治疗地位。2020年3月，《JCO》杂志公布了其随访超过40个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。 推荐阅读：KEYNOTE-010再更新：两年疗程结束后再用帕博利珠单抗疗效如何？ 今年4月，KEYNOTE-189再更新，并公布了免疫治疗在肝/脑转移患者中的疗效。结果发表在《JCO》杂志。 推荐阅读：药物新进展 | KEYNOTE-189更新：帕博利珠单抗联合治疗能为肝/脑转移患者带来获益吗？ 多数临床研究把PS评分2分的患者排除在外，使这部分患者的用药数据较少。今年4月，《柳叶刀呼吸病学杂志》发表了一项研究，探索了帕博利珠单抗在PS为2分的晚期肺癌患者中的疗效及安全性。 推荐阅读：帕博利珠单抗在PS 2分的晚期肺癌患者中的疗效如何 在AACR在线年会Ⅰ的全体会议专场，KEYNOTE-555研究队列B的首次公布结果，研究结果显示Q6W和Q3W方案的疗效相当，可作为替代选择方案。 推荐阅读：AACR 速递 | 安全方便，帕博利珠单抗Q6W媲美Q3W 纳武利尤单抗 今年ASCO公布的CheckMate 9LA的OS数据和CheckMate 227三年随访数据进一步证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在NSCLC一线治疗中的临床价值，这也是在该领域首个双免治疗方案。相比CheckMate227研究，CheckMate9LA研究主要是在O+Y双免方案上追加2个周期化疗。 推荐阅读：ASCO大咖谈 | 秦海峰教授：免疫双子星攻陷非小细胞肺癌一线治疗 今年AACR II大会上，CheckMate 870研究结果公布，证实纳武利尤单抗 240mg固定剂量30分钟输注在以中国人群为主的经治晚期或转移性NSCLC患者中安全可靠。 推荐阅读：会议速递 | 纳武利尤单抗：240mg 30min给药更便捷！ 在第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会上，CheckMate-078研究3年随访数据公布。我们特别采访到陆军特色医学中心（重庆大坪医院）肿瘤科李梦侠教授，对最新数据进行解读。 推荐阅读：李梦侠教授：CheckMate-078三年随访数据公布，纳武利尤单抗为中国晚期NSCLC患者带来持续的生存获益 CheckMate 153（NCT02066636）是一项正在进行的IIIb/IV期研究。该研究是关于继续免疫治疗对比1年固定疗程治疗经治NSCLC的首个研究，旨在评估两种治疗方式的安全性和疗效。今年10月，研究者公布了随机分配后至少13个月的随访结果。研究结果发表在《JCO》杂志。 推荐阅读：免疫治疗达CR/PR NSCLC患者，继续免疫治疗PFS生存获益翻三番！ 来自西班牙的研究人员展开了NADIM研究，旨在评估纳武利尤单抗联合标准化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结局。该研究首次在2019年ASCO大会上公布。今年10月，研究更新结果发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志。 推荐阅读：NADIM研究：纳武利尤单抗+化疗有望“治愈”IIIA期NSCLC！ 阿替利珠单抗 2019年ESMO大会上，IMpower110研究首次公布。近日，该研究全文发表于《NEJM》杂志。IMpower110研究首次证实：在PD-L1高表达NSCLC患者中，阿替利珠单抗一线治疗完胜化疗，为未来PD-L1高表达NSCLC患者一线治疗提供了免疫单药治疗的新选择。 推荐阅读：NEJM力证：高表达PD-L1非小细胞肺癌再添新选择！ 度伐利尤单抗 II期ATLANTIC研究是首个在EGFR/ALK突变阳性患者中探索后线使用免疫治疗疗效的前瞻性研究，该研究探索了度伐利尤单抗用于三个亚组患者（根据EGFR/ALK突变状态和肿瘤细胞[TC]PD-L1表达情况）三线及后线治疗的疗效和安全性。近日，该研究最终总生存期（OS）结果发表在《Lung Cancer》杂志。 推荐阅读：EGFR+经治NSCLC患者使用PD-L1抑制剂，OS达16.1个月！ATLANTIC最终分析出炉！ 2020年AACR线上会议I期间，壁报展示专场也公布了多项重磅研究，跟我们一起回顾下肺癌领域的III期重磅研究吧！ 推荐阅读：重磅研究新进展盘点 | 免疫治疗强强联合：初治晚期NSCLC新希望！ 替雷利珠单抗 今年ASCO年会上，替雷利珠单抗用于晚期一线鳞状NSCLC的BGB-A317-307研究结果重磅发布。医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授解读了该研究。 推荐阅读：ASCO 快讯 | 百尺竿头 · 还看今朝：王洁教授谈晚期肺鳞癌一线免疫治疗新突破 2020年11月12-11月15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在学科前沿专场为大家盘点了《中国肺癌领域年度进展》。 推荐阅读：2020 CCO | 陆舜教授：中国肺癌领域年度进展 信迪利单抗 2020年8月8日，第21届世界肺癌大会(IASLC WCLC)线上主题论坛(Virtual Presidential Symposium)云端开幕，中山大学肿瘤防治中心张力教授在会上首次公布了III期ORIENT-11研究的结果，且该研究结果同步发表于《Journal of Thoracic Oncology》杂志 推荐阅读：中国之声闪耀2020 WCLC：张力教授团队研究成果同步刊登JTO杂志！ CS1001 今年8月，基石药业宣布，CS1001-302研究达到了预设的研究终点，计划近期向国家药品监督管理局(NMPA)递交新药上市申请。 推荐阅读：CS1001-302：首个PD-L1单抗+化疗用于NSCLC，达到主要研究终点 免疫治疗相关研究 在NSCLC治疗领域，ASCO壁报展示专场有哪些免疫治疗新进展，一起来回顾下吧！ 推荐阅读：一文盘点：非小细胞肺癌免疫治疗新进展 今年ESMO大会上，迷你口头报告专场（免疫治疗+靶向治疗）有哪些重磅研究。一起来回顾下吧！ 2020 ESMO | 迷你口头报告：转移性非小细胞肺癌进展盘点 今年ESMO大会上，壁报展示专场上，免疫治疗有哪些重磅研究。一起来回顾下吧！ 2020 ESMO | 非小细胞肺癌：一线免疫治疗新进展盘点 一起回顾下，2020 ESMO大会期间，口头报告专场免疫治疗和靶向治疗重磅研究进展吧！ 一文盘点：转移性肺癌免疫治疗与靶向治疗重磅研究新进展 2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）年会将采用线上虚拟会议的形式，于11月20-22日隆重召开。医脉通特梳理了肺癌免疫治疗和靶向治疗领域口头报告专场和迷你口头报告专场的重磅研究，与您分享！ 2020 ESMO ASIA | 肺癌免疫治疗和靶向治疗重磅研究盘点 新型免疫疗法 Tiragolumab是一款新型免疫检查点抑制剂，为抗TIGIT单克隆抗体。今年ASCOD会议上公布了CITYSCAPE研究结果 ASCO 2020 | NSCLC免疫治疗全新靶点TIGIT登场 2020 年 CSCO 学术年会肺癌专场上，来自上海市肺科医院的周彩存教授为我们解读了新型免疫制剂研发的现状、机遇与挑战。 2020 CSCO | 周彩存教授：7个免疫制剂“新面孔” 2020 AACR线上年会II期间，在晚期实体瘤领域，有两项新型免疫疗法联合治疗的早期研究结果重磅出炉 强强出击：新型免疫疗法+双免疫联合治疗，晚期实体瘤治疗新方向！ 小细胞肺癌——免疫治疗 继阿替利珠单抗和度伐利尤单抗获批小细胞肺癌一线治疗之后，看看目前小细胞肺癌领域正在开展的免疫治疗相关研究。 重磅 | 度伐利尤单抗获批一线，引领小细胞肺癌免疫治疗未来之路 今年ASCO大会上，小细胞肺癌一线免疫治疗也迎来新进展。 小细胞肺癌——二线治疗 今年4月，Lurbinectedin用于SCLC二线治疗的最新结果发表于《柳叶刀 肿瘤学》杂志。 ：药物新进展 | SCLC二线治疗新星：在化疗耐药和化疗敏感患者中的疗效有差别吗？ 在AACR在线年会I的全体会议专场，广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）二线治疗迎来了新进展，这项联合方案有希望成为广泛期小细胞肺癌的新方案

Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 和 Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1，研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的突变或者异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关。 目前，针对EGFR开发的分子靶向药物主要分为两类：1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）,如吉非替尼（Gefitinib，也成为易瑞沙/Iressa）和厄洛替尼（Erlotinib，也成为特罗凯/Tarceva），可以抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；2）单克隆抗体（mAb）,如西妥昔单抗（Cetuximab，也成为爱必妥/Erbitux）和帕尼单抗（Panitumumab,也称为维克替比/Vectibix）,可以与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号转导通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。 吉非替尼和厄罗替尼都属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），靶向结合EGFR细胞内结构域的ATP结合位点，抑制过表达、或异常激活的人EGFR酪氨酸激酶活性。这些靶向药物已很好地应用于NSCLC患者的临床治疗，但对于EGFR基因没有突变的患者则效果甚微。 EGFR基因突变，尤其是位于外显子19的缺失和外显子21的替代突变，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性密切相关。肺癌细胞中有EGFR酪氨酸激酶基因编码区外显子19缺失或外显子18、21突变的患者，靶向药物易瑞沙的有效率高达80％以上。NSCLC患者肿瘤组织中携带EGFR基因突变者在亚裔人群中比例较高，中国NSCLC患者总突变率为30%-40%，高于高加索人种（10%-15%）。 另外，大部分对EGFR-TKI治疗有效的患者最终都会对EGFR-TKI产生耐药性。进一步临床研究表明，EGFR基因外显子20的体细胞突变是EGFR-TKI继发耐药的主要机制之一。外显子20的突变类型主要是第790位密码子出现C>；T转换，引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸（T790M）。这一突变仅见于药物治疗后复发者，突变使得非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄罗替尼出现继发耐药。 2010版的美国国家癌症综合网络（NCCN）癌症治疗指南中明确指出：EGFR突变，尤其是外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变，与肿瘤对TKIs如吉非替尼治疗敏感性有重要关系。因此EGFR的基因突变检测对于指导这些患者选择能否选用TKIs治疗具有重要意义。

所有确诊乳腺癌的患者，都一定有一张病理报告单，那么病理报告单里面写的内容要如何去分析呢？下面的英文带着阳性阴性符号的到底是什么意思呢？下面我向各位患友们做简单的介绍：1、疾病类型：乳腺肿瘤最常见的是浸润性导管癌，其他的包括浸润性小叶癌、髓样癌、神经内分泌癌等等。但是不是所有标有“癌”的都一定是恶性的呢？其实不是，比如说导管内癌就属于原位癌，无需进行全身治疗；小叶原位癌则是良性疾病。2、肿瘤的大小，一般我们以最大径来计算，若是在同侧乳房存在多个肿瘤，我们也是以最大径来计算，而不是相加。肿块的大小越大，预后越差。3、淋巴结转移数目，一般是XX/XX来表示，在分号前面的代表转移的淋巴结数目，在分号后面的则代表总共清扫的淋巴结数目，一般至少要清扫10枚淋巴结，但有部分患者即使医生尽全力也达不到10枚则另论。转移的个数越多，预后越差。4、免疫组化指标：最后面的部分有一大串的英文，也是我们需要等待近一周才能有的结果，其中最重要的是ER、PR、HER2、Ki67若ER或PR阳性，则需要使用内分泌治疗，阳性可以理解为预后好的指标，但同时也需要长期口服药物维持治疗；若HER2提示（-）或（1+）则表示为HER2阴性，则无使用抗HER2靶向治疗的指证；若HER2提示（3+）则表示HER2阳性，需要用费用昂贵的靶向治疗；若HER2（2+）则表示不确定，还需要加做FISH明确；既往HER2阳性代表预后不好，但随着以“赫赛汀”为代表的靶向药物的出现，若能有经济条件使用靶向药物，其实预后并没有更差，但若无条件使用靶向药物，而又属于HER2阳性型，则提示预后很不好。Ki67提示肿瘤的增殖指数，越高代表肿瘤增长约快，预后越差。在对某一个病人具体分析时，还应当结合所有的危险因素，包括年龄、脉管癌栓甚至是基因检测等等，综合分析，制定合适的诊疗方案。也请各位患者不要妄自以某个指标来评判自己的疾病严重程度，造成不必要的恐慌，还是需要听从医生的建议和分析。望大家早日康复。写在最后：喜欢我的科普小文章也欢迎您点评和转发~如果还有什么想了解的内容也欢迎给我建议和意见，谢谢

当乳腺癌的内分泌治疗与糖尿病的内分泌治疗相撞时，谁干扰谁？病人问：是糖尿病病人，在服用降糖内分泌治疗药；现在又要口服乳腺癌内分泌治疗药，两种内分泌药物能一起吃吗？医生答：同时服用，没有关系。病人又问：乳腺癌的内分泌治疗是否会干扰糖尿病的内分泌治疗？糖尿病的内分泌治疗药是否会影响乳腺癌内分泌治疗的效果？医生答：互不相关，互不干扰。病人再问：网上说，乳腺癌的病人同时患有糖尿病，治疗效果很差，预后很不好，乳腺癌的医生不管糖尿病，糖尿病的医生不懂乳腺癌。我是病人我担心！当糖尿病的内分泌治疗与乳腺癌的内分泌治疗相撞时，谁干扰谁？医生答：糖尿病是一种常见的与代谢有关的内分泌疾病，分为原发性和继发性两类，原发性糖尿病占绝大多数，有遗传倾向，其基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰升糖素活性增高所引起的代谢紊乱。继发性糖尿病是指由于已知的原发病所致的慢性高血糖状态，一般而言，在原发疾病得到根治后，继发性糖尿病可以痊愈。糖尿病治疗是饮食、运动及内分泌药物治疗相结合，目的是将血糖维持在基本正常水平。只要血糖控制好，预后会改善。乳腺癌的内分泌治疗是针对雌激素受体或孕激素受体，用雌激素受体或孕激素受体的类似物（药物）来与雌激素或孕激素受体竞争性结合，从而阻断雌激素或孕激素对受体的作用。有一种激素叫雌激素，与女性发育美貌有关。在含有雌激素细胞的胞浆内有一种能与雌激素相结合的蛋白质，称为雌激素受体，当细胞发生恶变时，这种受体有的保留下来有的云消雾散。如果某个乳腺肿瘤组织细胞仍然保留雌激素受体，其功能仍受体内内分泌所调节，称为激素依赖性肿瘤，内分泌治疗有效，这是内分泌治疗的前提，也是病人的福音。雌激素受体是一种糖蛋白，具有特异性强、亲和力高和结合容量低3个特性，特异性强是指雌激素受体只能与雌激素及其类似物结合；亲和力强指结合后不易分离；结合容量低是指只要少量雌激素即可与受体达到饱和性结合，因此乳腺癌的内分泌治疗针对性很强，就像一把钥匙开一把锁的关系，隔壁李大爷家大门的钥匙绝对打不开你家保险柜的锁。同时乳腺癌内分泌治疗毒副反应小，对人体机能代谢干扰小，乳腺癌的内分泌治疗是干扰不了体内糖代谢或胰岛素的功能。所以同为内分泌治疗，却是谁也干扰不了谁。最后，强调一下，乳腺癌的病人又同时是糖尿病病人，两种药都要吃，互不干扰，两种病都强调控制体重体能锻炼，两种病都要定期看医生。本文系臧爱华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

一项最新随机试验表明，mTOR抑制剂依维莫司（Afinitor）与依西美坦（Aromasin）联用，可以延长晚期、复发性、雌激素受体阳性乳腺癌老年患者的无进展生存时间，且毒性无增加。受试患者年龄在65岁及以上，依维莫司治疗组的患者较依西美坦和安慰剂组相比进展风险降低了41%。依维莫司-依西美坦联合治疗会使患者的不良反应发生率增加，但是罕有3-4级的不良反应，这与乳癌研讨会所报道的一样。加州大学旧金山分校，MD Hope Rugo和其他成员在海报介绍中总结到“对于晚期乳腺癌老年患者，依维莫司和依西美坦安全性与单个制剂的安全性一致。且与年轻的患者相比，不良反应发生率几乎无差别。”“依维莫司加与依西美坦联用这种新的疗法为晚期乳腺癌患者，特别是可能无法忍受有毒副作用药物治疗的老年患者，提供了一种新的选择。”此研究结果源于对一项多中心BOLERO-2临床试验的亚组分析，该试验的受试者为曾经接受非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后病情仍进展的724名雌激素受体阳性乳腺癌女性患者，对其依维莫司-依西美坦和依西美坦-安慰剂治疗结果进行对比研究。主要研究结果表明接受依维莫司和依西美坦联合治疗的女性，其乳腺癌恶化的风险降低57%。Rugo的研究发现来自于对65岁以下和65岁以上患者的治疗结果的对比。超过40%的乳腺癌患者处于老龄组阶段，他们的身体机能正在降低，疾病的发生率也在增高，这都将对治疗的反应产生不利影响。此外，年长患者的药物依从性更差，因为他们常常为各种的疾病服用多种药物。Rugo和他的同事在介绍他们的报告时说道，不良反应的风险随着用药数量的增加而增加。BOLERO-2的研究包括275名65岁以上的患者，其中195名患者接受依维莫司和依西美坦联合治疗。较年轻组和较老亚组的2/3患者由于依维莫司相关毒性原因，需要减少剂量或中断治疗。经过18个月中位随访期发现，依维莫司治疗的65岁及以上患者中，有60%发生了肿瘤进展（包括死亡），安慰剂组的发生率为70%。研究主要发现，依维莫司组中位无进展生存期为6.83个月，安慰剂组为4.01个月。与同年龄组接受依西美坦治疗的患者及安慰剂组患者相比，接受依维莫司治疗的更年长患者的恶化风险比率（HR）为0.59（95% CI 0.43 to 0.80）。将70岁以下患者的临床试验数据与70岁以上患者的临床试验数据进行对比分析，结果相同(HR 分别为0.44和 0.45,依维莫司效果稍好)。依维莫司治疗年轻患者或老龄患者的临床有效率（反应加病情稳定，≥24 weeks）分别为58%和24%。依西美坦联合安慰剂组的对年轻患者或老龄患者的临床有效率分别为24%和31%。依维莫司对相对年轻患者的治疗持续时间更长（34周，而老龄患者为27周），且所需要的剂量强度也轻微增加（7.9 vs 7.1mg/day）。65岁及以上患者中最常见的不良反应为口腔炎(53%)、疲劳(37%)、食欲下降(35%),和腹泻(37%)。在两个年龄组中以相似比例发生的需引起特别关注的不良反应为：肺炎(15%和17%),高血糖(13%和15%),和高胆固醇血症(6%和13%)。当使用依维莫司治疗时，两个年龄组患者的体重较基线期平均降低约11磅。受邀参与讨论的Matthew Ellis, MD说，BOLERO-2的研究结果可能仅代表这一新治疗阶段的开始，这种治疗方法对雌激素受体阳性，her2阴性乳腺癌患者的疗效更好。未来的疗法将建立在内分泌药物与PI3-激酶通路抑制剂联合使用的更好疗效上。杜克大学的Ellis说道“需要患者留心的是-虽然死亡的发生率很少，但是如果不处理好不良反应，将会十分不适。在年纪较大的患者中使用是有依可循，但是不良反应需要引起重视。”

易瑞沙、特罗凯相关皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法 \ · 轻度毒性:患者可能毋需任何形式的干预,亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏(皮炎平)、氢化可的松软膏(1%或2.5%)或氯林可霉素凝胶(10%)以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予薄酚甘油洗剂(每天2次)或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量。2周后再次评估,若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。 · 中度毒性:局部使用氢化可的松软膏(2.5%)或红霉素软膏,并口服氯雷他定。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早口服米诺环素(美满霉素100 mg Bid)。2周后再行评估,若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。 · 重度皮疹:干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙(甲强龙),并可减少EGFRI剂量;若合并感染,则选择合适的抗菌素进行治疗,如头孢呋辛(250 mg Bid)。若2~4周后不良反应仍未充分缓解,则考虑暂停用药或中止治疗

据卫生部统计，自90年代以来原发性肝癌(肝癌)已上升为恶性肿瘤的第二位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌，全球每年约有31万患者、中国每年有13万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡总数的42%。近年来肝癌诊治有了较大进展，现简述如下。1、早期诊断甲胎蛋白(AFP)仍是肝癌定性诊断的最佳标记物，但阳性率约70%。多种肝癌标记物的联合应用可能有助于提高诊断水平，主要进展有AFP异质体、岩藻糖苷酶、异常凝血酶原、丙酮酸激酶等。癌基因和抗癌基因，如ras基因、p53蛋白等在肝癌中的表达，也在研究中。B超仍被认为是普查和随访定位诊断的首选方法。肝动脉注CO2 B超，原发性肝癌88%出现高回声改变，而转移性肝癌70%呈低回声改变。CT与肝动脉造影相结合(CTA)，由于肝癌血供主要来自肝动脉，表现为高密度影。CTAP(CT during arterial portography)，将导管插至肠系膜上动脉或脾动脉后注造影剂行CT扫描，正常肝组织明显增强(因正常肝血供75%～85%来自门静脉)，而肿瘤区不增强或轻微增强而表现为低密度，有助于检测肝内微小肿瘤(<1.5 cm)。碘油CT，经肝动脉注碘油(lipoidol)后3～4周作CT，既有助于诊断，又有治疗目的。有助于发现主瘤周边子灶或肝内微小病灶。螺旋CT，扫描时间一般为1秒，扫描周期2秒。可在一次屏气期内完成全部扫描，避免呼吸运动所致伪影。MRI优点是除显示如CT那样的横断面外，还能显示矢状位、冠状位以及任意切面。2、肝癌外科进展近年进展包括早切、二期切、复发癌再切、切除以外的外科治疗和肝移植等。在高危人群和体检中开展AFP和B超检测，使早期肝癌切除数显著增加。据上海医科大学中山医院肝癌研究所40年(1958年1月～1997年12月)3 227例资料，手术切除(2 276例)后5、10年生存率分别为44.3%、33.2%，其中小肝癌(≤5cm,861例)则分别为65.5%、47.6%。生存5年以上328例，其中小肝癌占57.0%(187例)。因此，小肝癌早期切除对提高疗效仍起重要作用。不能切除肝癌缩小后二期切除(88例)，5年生存率为64.5%。肝癌复发再切除(202例)后5年生存率为35.4%。孤立性肺转移癌手术切除(8例)后平均生存10年5个月(8个月～19年6个月)，如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13年2个月(1年4个月～23年2个月)。其中有4例肺转移癌切除者目前仍存活分别为23年2个月、22年10个月、22年9个月、13年11个月。因此，对不能切除大肝癌缩小后二期切除以及对复发或转移癌再切除，对进一步提高肝癌疗效起重要作用。液氮(-196°C)局部冷冻治疗不能切除肝癌已被证明是安全、有一定疗效。肝癌冷冻治疗后(235例)5年生存率为39.8%，其中小肝癌(80例)则为55.4%，无手术死亡。肝动脉插管+结扎为主综合治疗(124例)似优于姑息性手术切除(176例)，5年生存率为18.1%对12.5%。迄今，全球接受肝移植患者已达60 000例，最长生存达29年。我国自1971年至今肝移植总数已超过100例，最长生存时间为4年。过去认为肝脏恶性肿瘤包括原发性、转移性肝癌是肝移植的较好指征。近年随着病例数增加和术后随访时间的延长，发现此类患者疗效并不理想，中、远期生存率低。其根本原因是术后复发率极高(60%在术后6个月内复发)。一旦肿瘤复发，多数在短期内死亡。近年报道，对小肝癌而言，肝移植的疗效优于切除。Bismuth对120例肝细胞癌作肝移植和肝切除比较研究，≤3cm单结节小肝癌肝移植3年生存率较佳(83%对41%)，无瘤生存率差异更为显著(83%对18%)。因此，在有条件的情况下，肝移植是小肝癌可取的治疗方法，因肝移植不仅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心发生的土壤——肝硬化。对发展中国家肝癌高发区，因供肝来源、合并HBV、HCV感染和经费等问题，目前仍难推广。3、B超介入治疗随着物理学和B超技术的发展，近年国内外学者探索了对不能切除肝癌的各种局部物理治疗，取得一定疗效。B超引导下经皮穿刺瘤内插入导光纤维，用低功率激光治疗肝癌是一大进展。受热区中央温度可达60°C，使细胞凝固性坏死。B超引导下经皮穿刺瘤内微波固化、瘤内射频治疗，靶区温度分别达50°C～56°C，90°C。高功率聚焦超声是一种既能聚焦定位又能瞬间产生高热的新技术，国内外治疗肝肿瘤尚处实验探索阶段。本期发表的程树群等用国内首台高功率聚焦超声治疗机观察对活体肝的损伤，其靶区温度>80°C，足以使肝组织坏死，如配合碘化油有潜在的增效、定位和导向作用，联合肝素可的松治疗肝癌也有增敏作用，为临床应用提供了参考依据。电化学疗法又称直流电疗法，方法是B超引导下经皮穿刺瘤内插入铂电极。其机制是通过直流电的电离作用，改变肿瘤组织生存内环境，使肿瘤细胞内代谢紊乱。瘤内注无水酒精已广泛应用，此法安全简便、费用低。主要用于瘤体<3cm，肿瘤数≤3个。

乳腺癌是内分泌依赖性肿瘤，雌激素的长期刺激对乳腺癌的发生具有重要作用。100多年前人们就采用卵巢切除来治疗晚期乳腺癌。20世纪70年代抗雌激素药物――三苯氧胺（他莫昔芬）的临床应用，开创了乳腺癌内分泌治疗的新时代。内分泌疗法毒副作用小、方便患者服用，临床效果与化疗相似。 1 内分泌治疗简史 1895年，Beatson对3例晚期及复发性乳腺癌采用卵巢切除术使肿瘤得到控制，开创乳腺癌内分泌治疗的先河；20世纪50～60年代，人们仍较多应用外科手术切除内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）或放射方法来治疗晚期乳腺癌。但这些内分泌疗法有很多毒副作用，临床上仅1/3患者有效。由于一些新的内分泌疗法的出现，通过手术和放疗方法在乳腺癌内分泌治疗中的地位逐渐下降，目前已极少采用。 20世纪30～40年代内分泌药物开始用于乳腺癌治疗，到20世纪60～70年代，雌激素受体的发现和分离，以及三苯氧胺的应用，推动了内分泌药物在乳腺癌治疗中的应用进程。随着对乳腺癌细胞内雌激素受体复合物机制的深入研究，内分泌药物的应用日趋成熟。目前，可供选择的内分泌药物有抗雌激素制剂、孕酮制剂、芳香化酶抑制剂、促黄体激素释放激素类似物、孕酮制剂和雄性激素等。内分泌疗法可用于各期乳腺癌的治疗，甚至用于某些高危人群的乳腺癌预防。 2 内分泌治疗的疗效 内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关，而与肿瘤细胞的分化及激素受体状况有关，癌细胞胞浆和胞核内激素受体含量越高，内分泌治疗效果越好。通过内分泌治疗，只要病例选择得当，疗效并不比化疗差；而内分泌治疗的毒、副反应较化疗明显减少，利于巩固性治疗；患者的生存质量高。 内分泌治疗可降低非转移性乳腺癌的术后复发率和死亡率，相对于化疗有一定优势。早期乳腺癌临床实验协作组荟萃分析结果表明，辅助化疗总体可降低24%的年复发率和15%年死亡率。而雌激素受体阳性乳腺癌患者，术后辅助应用5年三苯氧胺的效果相当显著，总体可分别降低47%的年复发危险及26%的年死亡危险。40岁以下妇女复发和死亡危险分别下降54%和52%，不亚于任何年龄组。不论腋窝淋巴结有无转移，三苯氧胺同样有效。 内分泌治疗在晚期转移性乳腺癌治疗中亦有优势地位。研究发现，未经选择的转移性乳腺癌病例20%～30%对内分泌治疗有效，ER阳性者50%～60%对内分泌治疗有效，ER和PR均阳性者内分泌治疗有效率为可达75%以上。而ER、PR均为阴性者，有效率10%左右。内分泌治疗的毒副作用明显小于化疗者。对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗不至于因治疗而降低其生活质量，且疗效维持时间较长，对一种内分泌治疗药物产生耐药后，再选择其他药物仍然有效，因此可普遍应用于晚期乳腺癌的治疗。 传统上内分泌治疗药物被认为是一种“抑制癌细胞生长的药物”，即让癌细胞处于“休眠期”，但研究发现内分泌治疗可以诱使癌细胞自杀――癌细胞凋亡。这可能是因为这些药物改变了细胞的内环境。 3 常用的内分泌治疗药物 3.1 雌激素受体调节剂 早期人们把这类药物叫做抗雌激素药物或雌激素受体抑制剂。其作用机制是药物和雌激素受体（ER）结合，使雌激素无法和ER结合而起作用，即竞争性抑制作用。近年来的研究发现，它是一种雌激素受体调节剂，在身体的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表现和雌激素一样。常用的药物有三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）、托瑞米芬（枢瑞、法乐通）、雷洛昔芬（LY139481）等。 三苯氧胺应用于乳腺癌的治疗开始于20世纪70年代，对ER阳性患者有效率达60%左右。雌激素受体阳性的乳腺癌患者术后辅助应用5年三苯氧胺，疗效十分显著，总体可分别降低47%的复发率和26%的死亡率。术后辅助化疗后再序贯应用5年三苯氧胺，较应用一种治疗方法可进一步降低死亡率和复发率。 三苯氧胺为低毒性的内分泌一线用药，对绝经前、后的妇女均有较好治疗作用，一般不主张与其他内分泌治疗药物合用。三苯氧胺的推荐剂量为20mg/d。剂量增加，疗效并不增加，而毒性却极大地增加。大规模临床试验表明，应用三苯氧胺的最佳疗程是术后服药5年，延长使用时间，疗效增加不明显，而毒副作用明显增加。此外，三苯氧胺还可以减少对侧乳腺癌的发生率以及降低高危妇女的患乳腺癌的风险。三苯氧胺较常见不良反应有潮热（10%～20%）、恶心、呕吐（10%）、阴道分泌物增加，阴道干燥、外阴瘙痒、不规则阴道出血、视网膜病变引起的视力减退以及肝功能损害（如转氨酶升高、脂肪肝等）、闭经和血管栓塞和静脉炎等。较严重的不良反应是发生子宫内膜癌的危险性增加，服用5年者，发生子宫内膜癌的危险性增加3～4倍，定期妇科检查或子宫B超可起到一定预防作用。 托瑞米芬是三苯氧胺的类似物，与三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性，Ⅲ期临床试验已证实，在转移性乳腺癌的一线治疗中，托瑞米芬组和三苯氧胺组的有效率相似，但托瑞米芬的毒副作用较轻。在非转移性乳腺癌的辅助治疗中，托瑞米芬组和三苯氧胺组疗效相似。在应用三苯氧胺有较大毒副作用时，可考虑应用托瑞米芬。 雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂（SERM）的一种，SERM是指抗雌激素药物在有些部位（如肿瘤）起到阻断ER的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）则起到刺激ER的作用。雷洛昔芬对ER有高亲和力，对乳腺和子宫有抗雌激素样作用，而对骨骼、血管内皮平滑肌细胞显示雌激素样作用，所以过去常被用来预防老年女性的骨质疏松和降低血清胆固醇。临床治疗效果显示，雷洛昔芬可降低ER阳性乳腺癌的复发率，而子宫内膜癌的发生率并不增加，反而有轻度降低。雷洛昔芬无明显毒副作用，对肝功能无影响。 3.2 芳香酶抑制剂或灭活剂 绝经后女性体内雌激素主要来源于卵巢外的雄激素向雌激素的转变，这种转变需要有芳香化酶的作用，主要在肾上腺完成。而芳香酶抑制剂或灭活剂可阻断绝经后女性体内雌激素的来源。所以可用于绝经后女性乳腺癌患者。临床上应用的芳香化酶抑制剂有氨基导眠能（氨鲁米特，AG）、兰他隆（福美司坦，formestane）、来曲唑（芙瑞、弗隆，letrazole）、瑞宁得（阿那曲唑，anastrozole）等，芳香酶灭活剂有依西美坦。 AG为第一代芳香化酶抑制剂，能阻断肾上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的转变，主要用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。三苯氧胺治疗失败后用AG做二线治疗者，有效率达50%。AG的选择性抑制作用差，故应用氨鲁米特时需同时应用氢化可的松或泼尼松。AG的主要毒副作用是疲乏、烦躁、眩晕等。目前此药已近淘汰。 兰他隆是一种非竞争性芳香化酶抑制剂，属于第二代芳香化酶抑制剂。兰他隆需肌注给药，有微弱的雄激素活性。一般作为二、三线治疗药物。对AG治疗失败患者，改用兰他隆缓解率分别为10%和21%。 来曲唑和阿那曲唑属第三代芳香化酶抑制剂，具有高选择性、不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺的功能等特点，故应用来曲唑时，不需加用肾上腺皮质激素。来曲唑用于绝经后晚期乳腺癌的治疗，疗效优于甲地孕酮或AG，且毒副作用较少。此药用作绝经后妇女乳腺癌的辅助治疗疗效优于三苯氧胺，故已用作绝经后、受体阳性妇女的第一线用药。常用剂量为2.5mg/d。术后辅助用药时间，一般为2～5年。常见的毒副作用有皮肤潮红、阴道干涩、胃肠道功能紊乱（厌食、恶心、呕吐、腹泻）、乏力、关节痛或强直、嗜睡、头痛、皮疹等，通常易为病人耐受。 依西美坦为芳香化酶失活剂，主要用于绝经后、受体阳性妇女，其他芳香化酶抑制药治疗失败的复发、转移性乳腺癌及术后辅助治疗。 3.3 黄体激素释放素类似物（LHRH-a） 卵巢分泌的雌、孕激素受脑垂体分泌的促性腺激素（卵泡刺激素和黄体生成素）调控。黄体激素释放素类似物的作用相当于药物性脑垂体切除。LHRH-a作用机制是与垂体促性腺激素释放激素的受体结合，使促性腺激素分泌受抑制，达到选择性药物垂体切除、全面抑制卵巢功能的目的，使绝经前妇女体内雌激素达到绝经后妇女体内雌激素水平，用药后患者停经。目前药物有戈舍瑞林（诺雷德，Zoladex，Goserrlin）、亮丙瑞林（Leuprorelin，抑那通）。临床上应用的“双德”疗法是指，每月1次诺雷德肌肉注射，然后服用瑞宁得，主要用于绝经前高危病人及复发、转移的乳腺癌病人。一般停止用药后，月经可自然恢复。LHRH-a的主要不良反应为停经综合征（即更年期综合征），表现为烦躁、忽冷忽热、易激动、失眠等。 3.4 孕酮类药物 孕酮类药物的主要作用为拮抗雌激素，对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。它抑制了垂体前叶分泌的催乳素，发挥抗乳腺癌的作用。另外，孕酮类药物可以促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。孕酮对绝经后激素受体阳性者疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上者有效率达43%，而绝经5年以下者有效率仅为20%。三苯氧胺治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26%，而孕酮治疗失败后应用三苯氧胺有效率仅为0.5%，故孕酮常用作二线内分泌治疗药物。常用的药物有甲地孕酮（美可治、宜利治，MA）和甲孕酮（曼普斯同、倍恩，MPA）。一般认为，甲地孕酮和甲孕酮作为内分泌治疗药物，可达到与三苯氧胺同等疗效，但由于毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。 3.5 雌激素 雌激素治疗乳腺癌的作用机制是通过机体内分泌环境的改变而限制癌细胞的生长。雌激素常用于治疗绝经后5年以上患者，尤以去势治疗有效而又复发恶化者效果较好，对雌激素受体阳性者的有效率可达55%～60%，治疗皮肤、软组织转移有效率较高，对内脏及骨骼转移有效率较低。目前临床应用的雌激素制剂为己烯雌酚，雌激素的不良反应较多，一部分还可造成肿瘤的发展，现在已较少应用。 3.6 雄激素 雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制滤泡刺激素及黄体生成素，进而使乳腺组织萎缩。雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，对绝经后乳腺癌有效率达20%～31%，对受体阳性者有效率达46%。雄激素治疗不受年龄的限制，治疗骨转移效果较好，有效率达30%。雄激素治疗有效者平均生存期18～20个月，而无效者为7～10个月。常用的雄激素制剂有丙酸睾酮，肌肉注射，至出现男性化倾向。不良反应主要为男性化症状，如声音变粗，出现胡须等，其他尚有高血钙和水钠潴留等，患者常因此而被迫停药，停药后上述毒副作用多可自行消失。 4 如何选择内分泌治疗 在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是除手术以外其他各种治疗方法中最古老的方法，也是最常用的方法之一。内分泌治疗与化疗作用机制不同，其副反应较化疗小，维持时间较长，患者有较好的生活质量。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，受雌激素及孕激素的调控。雌激素或孕激素受体阳性的病例应用内分泌治疗有较好的效果，而ER、PR阴性效果差，所以，激素受体阴性者一般不考虑用内分泌治疗。同样，如果以往用内分泌治疗对肿瘤有效，疾病再进展的病例，改用其他内分泌药物治疗，其有效率还是比较高。内分泌药物的选择除了根据患者的年龄、病灶部位、手术到复发的间隔时间以及受体测定等因素外，还要根据不同药物的作用机制以及副反应而定。 以下几点可供选择内分泌治疗时参考：（1）无论是绝经前或绝经后，三苯氧胺是首选内分泌治疗药物，因为它既经济，效果又好，用药期限一般为5年。5年后，如果为绝经者可再序贯应用芳香化酶抑制剂2～5年，效果更佳。（2）对绝经后家庭经济状况较好者，建议首选芳香化酶抑制剂，至少应用2～5年。（3）绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择“双德”疗法（即诺雷德和瑞宁得联合应用），效果较三苯氧胺为佳。（4）应用三苯氧胺或其他内分泌药物期间，肿瘤复发或转移，或疾病进展，可改用另一种类型的内分泌治疗药物。（5）孕激素类药物作为二线药物，主要用于晚期乳腺癌且其他内分泌药物治疗失败者，特别适用于有恶病质者。（6）内分泌疗法一般在放、化疗结束后序贯用药，通常不采取与放、化疗联合用药。（7）某些老年复发、转移性乳腺癌，可考虑单独使用内分泌治疗。

术后随诊切勿松懈 乳腺癌手术治疗后的随访是十分重要的。因为乳腺癌是一种全身性疾病，虽然与其他恶性肿瘤比较预后较好，目前的综合治疗水平也有较大提高，但是仍有1/3左右的病人将在手术后5—10年内出现复发转移，而早期发现复发转移灶并及时治疗，有望延长病人的生存期。 乳腺癌复发转移的早期，病人常无任何症状，而定期到医院(最好到初治的肿瘤专科医院)检查可以发现早期转移的迹象。一般复发转移的时间以手术后两年内最为常见，以后复发转移的概率会随着术后时间的延长而逐渐减少，但也有不少病人在手术后十几年甚至二个几年后复发转移，因此乳腺癌病人术后应终身定期随访：手术头两年内应每三四个月检查一次，第三至第五年内每六个月检查一次，五年之后每年检查一次，直至终身。 随访检查的内容主要包括临床检查、转移易发脏器及部位的B超和X线检查，以及必要的骨骼核素扫描、CT及磁共振成像(MRl)检查等。随访的另一重要内容是检查对侧乳房，因为一侧患乳腺癌后，对侧乳房发生原发性乳腺癌的危险度将增加3～4倍。 复发转移形式多样 乳腺癌复发可发生于手术切口局部胸壁和淋巴结转移，此外还可以经血液到肺、骨骼、肝脏、软组织、大脑等。不同的转移部位，其症状及治疗方法也不同。 肺转移多数肺转移病人缺乏典型症状，只有1/3可有咳嗽、咯血痰、胸痛、气短等。胸部X线检查是最简单易行的方法，乳腺癌病人每半年至一年应检查一次。胸部CT和MRI检查还可发现更为微小的病变，但不作为常规应用。对于孤立病灶或病变仅限于一侧肺或一个肺叶，身体其他部位未发现明确转移灶的病人，可实行手术切除，手术后有的病人仍可长期生存。 骨转移骨转移多位于脊椎骨、骨盆和股骨。主要症状为逐渐加重的、定位明确的疼痛，局部可有压痛但常摸不到肿块。有些可以出现神经压迫症状或发生病理性骨折。全身核素骨显像检查比X线提早3个月至半年发现骨破坏，所以用该法可以早期诊断骨转移病灶，为早期治疗、减轻痛苦争取时间。骨转移确诊后的治疗主要包括减少骨破坏的双磷酸盐药物、局部放射治疗和全身的抗癌及镇痛治疗。